През последната седмица на март през 2009 г. две деца в Южна Калифорния се сразиха с грипа. Бяха на 9 и 10 години, момиче и момче, и въпреки че беше много късно в сезона на грипа, и двамата имаха симптоми на учебник: внезапна треска, кашлица и недостиг на камион. Децата нямаха връзка помежду си - семействата им живееха в съседни градове в дъното на щата, но случайно и двете клиники, от които родителите им ги приеха, участват в проекти за проследяване на грипа, ръководени от Центровете за контрол на заболяванията и Превенция, американската федерална агенция, която следи заплахите от болести у дома и по света.

Това беше щастлив инцидент, тъй като това означаваше, че и двете деца са втрити в гърлото, за да проверят кой от няколкото грипове, които циркулират всяка година, ги разболява. Но това, което изглежда като рутинна първа стъпка, бързо се превърна в източник на тревога. Двете деца, живеещи на разстояние повече от 100 мили един от друг, бяха представени със щамове, които много приличаха помежду си - но беше нов тип грип и въз основа на генетични доказателства, той се зараждаше при прасета. Грипният щам, който скача от животински вид, за да зарази хората, е сигнал за проблеми; вирус, който човешката имунна система никога не е изпитвал, е по-вероятно да причини тежко заболяване и смърт.

По-малко от две седмици след влизането на резултатите от тестовете, Съединените щати обявиха национална спешна ситуация в областта на общественото здраве. Напрежението се разпространи бързо по света и последва паника. През юни, както бяха установени случаи в световен мащаб, Световната здравна организация обяви, че е започнала грипна пандемия - първата от 21 век.

Почти веднага след като пробите бяха анализирани, CDC успя да изолира новия щам и да го използва като основа за спешна ваксина. Но грипната ваксинална технология е на десетилетия и тромава и новият вирус не сътрудничи, възпроизвеждайки се лошо и забавяйки тромавия процес. Цяло лято и на есента тревожните родители и лекари нападнаха педиатри и производители на лекарства, молейки за ваксина, която все още не съществуваше. Първите дози не се разпространиха пред обществеността чак през октомври, след като десетки хиляди в Съединените щати бяха разболели и 60 деца починаха. Броят на случаите, докладвани от лекарите, достигна пика си в края на октомври. До януари има най-накрая достатъчно ваксина, която да защити всички в страната, които обикновено ще бъдат ваксинирани, почти 120 милиона дози. Но обществеността бе загубила интерес и повече от една четвърт от бързо приготвената ваксина - на стойност стотици милиони долари - беше унищожена.

Свинският грип от 2009 г. не се оказа сериозната опасност, от която се опасяват здравните власти. Милиони хора се разболяха по целия свят, но болестите им бяха леки, в по-голямата си част. Между 151 700 и 575 400 души са загинали, но макар това да изглежда като голям брой, той е наравно със средния грипен сезон. Най-лошото въздействие не беше върху живота и здравето, а доверието на обществеността в грипните ваксини. Епизодът завърши с това, че здравните власти полагат нови усилия за промяна на начина, по който се правят и разпространяват грипните удари.

И сега може да имат проблясък на шанс.

**********

Ваксина за всички сезони

За да се предпазят от бъдещи грипни епидемии, изследователите надхвърлят обичайния удар в ръката. - Изследване от Соня Мейнард

(Матю Twombly)

В последните дни на юни тази година фаланга от грипни учени от цял свят се събра в елегантен конферентен център със стъклени стени в мъртва улица в крайградската Мериленд. Аз бях единственият репортер, който присъства на тази среща само за покани, организирана от Националните здравни институти. Асамблеята имаше повече предвид, отколкото просто да ускори доставката на ваксина. Нейната цел беше да проучи дали грипните удари могат да бъдат напълно възстановени, от формула, написана и доставяна прясно всяка година, до такава, която може да се дава на всеки десет години, или дори веднъж или два пъти в живота: универсална ваксина.

Антъни Фочи, директор на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, откри срещата, която беше озаглавена „Пътят към универсална ваксина срещу грип.“

"Сегашните ваксини срещу сезонен грип не са постоянно ефективни", каза той на приблизително 175 присъстващи. „Ваксината срещу морбили, паротит и рубеола е 97 процента ефективна; ваксината срещу жълта треска е 99 процента ефективна. Според ваксината срещу грип може да достигне 10 процента. ”В грипния сезон, който приключи през пролетта на 2017 г., той каза, че ваксината е предотвратила заболяване само в 42 процента от хората, които са я приемали.

Тези цифри могат да дойдат като изненада, когато мислите колко агресивно общественото здраве насърчава грипната ваксина. CDC препоръчва всеки жител на САЩ, който е на 6 месеца или по-възрастен и няма алергия към някоя от съставките, да получава ваксината всеки грипен сезон, а всяка година производителите произвеждат до 166 милиона дози, за да изхранват това търсене. Не можете да влезете в супермаркет или дрогерия през есента, без да бъдете подканени да вземете снимката. Огромни кампании на работното място молят служителите да го вземат и училищата рекламират ваксината за деца, които могат да заразят новородени или уязвими баби и дядовци, както и да се разболеят сами.

Именно поради непредсказуемостта на грипа властите натискат толкова силно ваксината срещу грип. Вирусът на морбили, който циркулира в света сега е същият като този, който е съществувал преди 10 години, или 20 или 50. Но грипът се променя от сезон на сезон, тъй като, докато се възпроизвежда, прави постоянни малки грешки в генетичния си код. Вирусите процъфтяват в студеното време, движейки се напред-назад през Екватора всяка пролет и есен. Тъй като се грижи за нов грипен сезон, планиращите анализират циркулиращите вируси, за да предскажат какво може да се случи, когато болестта отново се насочи към другия полюс, и напишат формула за ваксина, която да съвпада.

Производството на грипна ваксина е бавен процес. Вирусите, които дизайнерите избират като най-добре представящи онова, което може да идва - обикновено има три, а в някои формули четири - се вмъкват в среда, която ще им позволи да се възпроизвеждат в големи количества. (Исторически разработчиците на ваксини са използвали милиони оплодени пилешки яйца, но сега понякога инкубират вирусите в отглеждани в лаборатория клетки от животни или насекоми.) След това деактивират вируса, за инжекционната ваксина или го отслабват, за назалния спрей. Може да отнеме шест месеца, за да се развие достатъчно вирус и да се тества и пакетира ваксина. В това време неспокойната мутабилност на грипа може да изпрати напрежение на сезона в посока, която никой не е очаквал, намалявайки защитата, на която планиращите се надяваха, когато написаха формулата за ваксина половин година преди това.

Според CDC между 12 000 и 56 000 души умират от грип всяка година само в Съединените щати, а до 710 000 повече се разболяват достатъчно, за да бъдат хоспитализирани. Тези числа включват хора, които отказват ваксината, и такива, които не могат да я приемат поради алергия към някой от нейните компоненти. Но те също включват хора, които са били ваксинирани, но в крайна сметка не са били защитени, тъй като циркулиращият вирус не отговаря на очакванията.

Това е таксата за средните години, когато вирусът се е променил достатъчно просто - „дрейфът“ е техническият термин - да се изисква от производителите леко да коригират формулата за ваксина за предходната година. Но няколко пъти в век, при непредсказуеми пропуски във времето, вирусът не се измества, а се измества във форма, толкова нова, че съществуващата ваксина не се използва като основа за нова, а предишната инфекция не осигурява защита. Когато грип като този се развива, резултатът е пандемия.

Грипът от 1918 г. е майка на всички грипни пандемии. Но имаше и пандемии през 1968 и 1957 г., които убиха поне един милион души всеки - и въз основа на исторически сведения, но без микробиология, която да ги потвърди, през 1889, 1847, 1830, 1781 и до епидемия на „потискане на газ” през 1510 г. Грипният вирус е идентифициран едва в лабораторията през 1933 г., а първата ваксина е лицензирана през 1945 г.

„Нуждаем се от по-добра ваксина със сигурност, която е широко защитна и има много по-дълготрайна трайност“, казва Дан Джерниган, директор на грипното отделение на CDC, който представлява агенцията на срещата на NIH. „Колко далеч е това, не мога да кажа.“

**********

Ако бихте могли да сечете грипен вирус, той би изглеждал приблизително като топка, обсипана с молекули, наподобяващи шипове и гъби. Шиповете са хемаглутинин, известен като H или HA за кратко; гъбите са невраминидаза, известна като N или NA. Има 18 подтипа хемаглутинин и 11 подтипа невраминидаза, а грипните щамове А (щамовете, които причиняват пандемии) са наименовани за комбинациите от двата, в които се намират. Вирусът от 1918 г. е H1N1, 1957 г. е H2N2, 1968 г. е H3N2. (В рамките на даден щам, като H1N1, с течение на времето могат да възникнат допълнителни мутации, особено когато птичият вирус намери път към други животни като свинете.)

Хемаглутининът е онази част от вируса, която му позволява да се свърже с клетките в белите ни дробове, да ги превърне в малки фабрики за създаване на повече вируси. Тъй като е на повърхността на вируса, имунната ни система реагира първо на хемаглутинин. Проблемът е, че вирусът постоянно мутира. Антителата, които произвеждаме срещу този хемаглутинин през този сезон, не е задължително да ни предпазват от бъдещи щамове на грипа.

Но какво, ако може да се направи ваксина от част от вируса, която никога не се променя?

„Това е нещо, за което само за последните пет години можехме да мислим“, казва Питър Палез, председател на микробиологията в Медицинското училище в Икан в Маунт Синай в Ню Йорк. „Разбирането за вирусна имунология и по-специално структурата на хемаглутинините ни позволи да мислим за ваксинните конструкции, които биха предизвикали по-широк имунен отговор.“

Когато Питър Палес напуска Австрия в началото на 70-те години на миналия век, за гените, участващи в грипните вируси, се знае сравнително малко. Palese разработи първата генетична карта за A, B и C грипни щамове. (Брайън Дербала)

Palese е един от най-изтъкнатите изследователи на грип в света, с дълъг списък от публикации и патенти. Стените на кабинета му на връх Синай, който гледа към Източната река и пистите на летището LaGuardia, са облицовани с рамкирани награди и заслужени и почетни степени, започвайки от доктора си от Виенския университет в родната Австрия. Той изучава грипа повече от четири десетилетия, като създава първите генетични карти на грипните вируси и определя механизмите на антивирусните лекарства. Той също така е въвел метод за въвеждане на мутации в генома на грипните вируси, което ни позволява да разберем как те причиняват заболяване.

Пристигането на Палез в планината Синай през 1971 г. дойде само пет години, преди да се появи куп случаи на грип сред военнослужещите във Форт Дикс в Ню Джърси, на 75 мили път с кола от неговата лаборатория. Случаите са причинени от щам на свински грип; Palese беше перфектно разположен да наблюдава националната паника, тъй като федералните експерти прогнозираха, че пандемията ще избухне от аномалния щам и формулира спешна ваксина. Предсказването им беше погрешно. Нямаше пандемия - но имаше едновременно избухване на временна парализа, наречена синдром на Гилен-Баре, при повече от 450 души, получили снимките. Кампанията за ваксинация бе наречена на фона на хаоса. Епизодът хвърли много усилия върху изследванията за ваксина срещу грип с години след това, като насочи вниманието към решаващата нужда от ваксина, която не трябва да се създава нова, когато кризата заплашва.

Десетилетия наред универсалната формула изглеждаше почти немислима. След това, в рамките на една седмица през 2009 г., два групи изследователи обявиха, че са идентифицирали антитела, които се прикрепят не към главата на близалката на хемаглутинина, а към неговото пръчковидно стъбло. Това беше наелектризиращо, тъй като на технически език стволът на хемаглутинина е "запазен": По същество е еднакъв от щам до щам. Откритията предизвикаха надежда, че стволовите антитела могат да победят не само един вирус, но и много, и това се оказа вярно. Изследователските екипи разкриха, че антителата, които са намерили, осигуряват защита от редица щамове на грипния вирус.

Но нямаше очевиден начин да превърнем тази надежда във ваксина. Стволовите антитела са рядкост, тъй като имунната система рядко има шанс да реагира на стъблото; при срещата си с грипния вирус първо се среща с хемаглутиновата глава. За да направят стъблото основа на ваксиналната стратегия, изследователите ще трябва да извършат някакъв вид хирургия на хемаглутинини; при маневра, като удари топка за голф от тройник, те ще трябва да преместят главите на молекулите извън пътя.

В годините след тези открития изследователите са се опитали, но не са успели да извадят главата успешно: обезглавеното стъбло просто се разпада и антителата няма да се свържат с него. Имаше също многообещаващи постижения, методи за закрепване на стъблото на хемаглутинина с инженерни наночастици или с заменени аминокиселини.

Палез и неговата лаборатория са разработили различна стратегия. През 2013 г. те премахват главата на H1 хемаглутинин и го заменят с главата на хемаглутинин от отделен клон на родословното дърво на грип - щам, който засяга животни, но не и хора. (По-късно изследователите разработиха начин за отглеждане на тези частици от нулата, като чуждите глави вече са налице.) Замяната имаше за цел да насочи имунната система да прескочи новата глава, сякаш не съществува, генерирайки антитела към вместо това. Стратегията проработи. Химерният хемаглутинин провокира имунен отговор и предпазва лабораторните животни от инфекция. Едва започна фаза 1 изпитване за хора.

„Правихме го с мишки, морски свинчета, порове - там той работи чудесно“, каза Палез. „Но мишките не са мъже; поровете не са хора. Това наистина трябва да се тества на хора. "

**********

През 1997 г. изследователски екип от Медицински център за армия Уолтър Рийд обяви, че оживява вируса, причинил грип през 1918 година.

Учените никога не са успели да обяснят какво прави тази пандемия толкова порочна. Тя приключи много преди грипните вируси да бъдат изолирани в лаборатории. Историческите сведения свидетелстват за бързия, драматичен начин, по който убива жертвите си, но самият вирус изглеждаше предопределен да остане загадка. Но в края на 20 век изследователи от Института по патология на въоръжените сили разкриват, че са открили фрагменти от вируса в дълго съхранена проба за аутопсия, взета от войник, починал през 1918 година.

Никой в света на тесните връзки на грипните учени не беше работил за изследване на грипа с този екип от молекулярни патолози. Водеше го патолог Джефри К. Таубенбергер, чиито постижения включваха повторно сглобяване на вирус, подобен на морбили, който уби шушулка от делфини. Сега, въоръжен с пробата за аутопсия от падналия войник, екипът получи помощ от други вирусолози - и от пенсиониран патолог, който отиде в Аляска по собствена инициатива, за да вземе тъкани от жертва на инуит, чийто труп беше замразен в тундрата за последните осем десетилетия. През 2005 г. групата на Taubenberger завършва реконструкцията на целия вирус от 1918 г. и извлича геномната му последователност. Удивителното постижение направи заглавия в цял свят. „Този парк от Джурасик, Франкенщайн за възраждането на вируса убиец - можете да видите как това предизвика интерес“, казва Таубенбергер. „Но това не е направено само заради фактора на свиренето на гъски“.

Джефри Таубенбергер учуди обществеността преди десетина години, когато реконструира грипния вирус от 1918 г. от сегменти, открити в трупове. Сега той използва наученото, за да изгради нова ваксина. (Ели Меир Каплан)

За учените работата на Таубенбергер върху вируса от 1918 г. започна да отваря черната кутия на това, което го прави толкова вирулентен. Помогна им да разберат по-добре как грипните вируси се адаптират към хората и какво може да предприеме, за да предотврати съвременните пандемии. Не е лесно да посетят кампуса на NIH; това изисква паркиране на сигурна партида, преминаване през линия като имиграционен чек, прехвърляне на чантата ви през скенер и снимка, направена за временна лична карта. За да посетите учения, който възкръсна грип от 1918 г., все още изисква повече усилия. Мобилните телефони се отнемат и заключват - правилата за изграждане не позволяват никакви камери - и самият Таубенбергер трябва да дойде във фоайето и да прокара значка, за да ви пусне. На пода, където работи, има вложени комплекти от заключени врати, скенери за ретина, кодирани катинари върху фризерите и слоевете на стерилизационните системи. Заедно те съдържат заплахата, представена от възстановения вирус, и други смъртоносни вируси, които изискват висока степен на биосъдържание.

Когато посетих, Taubenberger току-що се беше преместил в малък, резервен офис, който се отваряше на редици лабораторни пейки и качулки и инкубатори. Повечето от книгите и научните му трудове бяха подредени в кутии на пода. Подправен плакат, подпрян на една страна, рекламира изпълнение на струнен квартет, който той написа преди повече от две десетилетия („№ 2 в мажор“). Taubenberger свири на гобой, английски клаксон, кларинет и пиано и той провежда увертюрата към първата си оперета в университета Джордж Мейсън, когато е на 20 години.

Сега, на 56 години, Taubenberger е началник на отдела за вирусна патогенеза и еволюция на Националния институт по алергия и инфекциозни болести, агенция NIH, която Фаучи оглавява. Но други изследователи на ваксина срещу грип все още виждат неговия произход като неортодоксален и подходът му е много по-различен от този на Пале. „Не се опитвах да се окажа, че съм човек със стъбла“, каза ми той. „Смятам, че имунитетът срещу дебнене вероятно е важен. Не мисля, че това е вълшебният куршум, който другите мислят. "

Версията на Taubenberger за универсална формула зависи вместо това от вирус, подобни на частици, VLP. FDA вече има одобрени VLP за ваксини срещу хепатит В и HPV. Групата на Taubenberger, изградена върху тези модели. За да създадат първоначалната си версия на универсална ваксина, те са използвали VLP, показващи хемаглутинини от четири различни щама на грипа, които са причинили минали пандемии, включително този през 1918 г. След това комбинираха четирите вида VLP във ваксина „коктейл“, надявайки се това би осигурило по-широка защита, отколкото сезонните ваксини.

Конструкцията работи по-добре, отколкото очакваха. При мишки той провокира защитен имунен отговор срещу щамове, носещи някой от тези четири хемаглутинина - и за тяхна изненада срещу други щамове, които не съответстват на подтипа на ваксината. Таубенбергер е откровен от факта, че все още не разбира как ваксината му призовава към такъв широк имунитет. "Въпросът как работи за защита на всички видове грип, " каза той, "е нещо, което все още работим."

Ако може да се направи ваксина срещу грип, за да се предпази от всички форми на вируса, тя не само ще осигури много по-добър имунитет, но и ще промени целия процес на прилагане на грипни снимки. Това би позволило да се даде една ваксина, в началото на живота, може би с периодични бустерни изстрели надолу по пътя. Това би намалило налягането за ваксиниране на уязвимите за краткото време, преди да започне нов грипен сезон.

Подобно на Palese, Taubenberger би искал да се види, че универсалната грипна снимка ще стане част от редовната схема на ваксинация. Това би спестило повече животи, отколкото вероятно осъзнаваме, добави той. Въпреки че мислим, че пандемиите са големите убийци, през 100-те години след 1918 г. те са заели едва около шест. „С изключение на 1918 г., вероятно през 20-ти или началото на 21-ви век не е имало пандемии, които са имали въздействия по-високи от наистина лошите сезонен грип“, каза той. Според CDC пандемията от 2009 г. е причинила повече от 12 000 смъртни случая в Съединените щати. „Сезонният грип“, казва Таубенбергер, „е точно в този диапазон всяка година.“

**********

Месец след заседанието през юни се срещнах с Фаучи в неговия офис на НИХ. Той е имунолог, със специален интерес към ХИВ - поема ръководството на NIAID през 1984 г., в най-ранните дни на епидемията от СПИН - и това му дава уникален поглед върху проблемите с постигането на отчайващо необходими ваксини. В края на краищата, през 1984 г. тогавашната секретарка по здравеопазване и човешки услуги Маргарет Хеклер заяви, че ваксина срещу ХИВ може да бъде постигната „приблизително за две години“. Все още не е така.

От началото на тази епидемия, според Световната здравна организация, около 35 милиона души са загинали заради ХИВ инфекция. Това е около една трета от прогнозната такса от пандемията за грип през 1918 г. и тези цифри подчертават колко важна е универсалната ваксина.

"Все още има някои научни проблеми", каза ми Фоучи. „Можем ли наистина да предизвикаме отговор, който наистина е кръстосано защитен между щамовете? Мисля, че отговорът е „да“, но не мога да ви кажа, че ще получим наистина универсална ваксина срещу грип, защото не съм сигурен, че научно сме доказали, че можем. “Все пак той повтори:„ Трябва да се придържаме към това. С универсална противогрипна ваксина бихме могли да свалим пандемиите от масата, вместо да гоним опашките си на всеки десет години за нов птичен грип или нов свински грип. Подобна ваксина също би ни позволила да се справим по-добре със сезонен грип, така че това би било две ползи. “

Засега Палез и други продължават да се фокусират върху индуцирането на стволови антитела, докато групата на Taubenberger продължава да работи върху своя коктейлен подход, надявайки се да започнат изпитвания върху хора след година или повече. Други групи преследват различни стратегии. Един подход включва протеин, наречен матрица 2, който е кодиран на РНК на грипния вирус и му позволява да изпразни съдържанието си в клетка. Друг метод се фокусира върху активирането на Т клетки, които убиват клетките, заразени с вируса.

Който и метод да се окаже успешен и повече от един би могъл, той ще се сблъска със същия проблем: Ваксината не е само наука. Това е и регулиране, и производство, и търговия. В тези сфери универсалната ваксина срещу грип е изправена пред предизвикателства, които са напълно отделни от научните. Настоящата, несъвършена ваксина срещу грип носи в света повече от 3 милиарда долара годишно.

„Истинското предизвикателство е, че вече съществува утвърдено и много зряло предприятие за частен сектор, което произвежда ваксина срещу грип, което има система за годишна доставка, която гарантира определена сума пари“, заяви Майкъл Остерхолм, основател на Центъра за изследвания и политика в областта на инфекциозните болести в Университета на Минесота. „Как ще промениш това? Кой ще плати за това, като се има предвид, че разходите за изследвания и разработки могат да означават, че ваксината ще бъде значително по-скъпа от тази, която вече имаме? Каква компания ще приеме това? “

„Трябва да приемем, че идва пандемия“, пише Майкъл Остерхолм във влиятелна статия от 2005 г. за New England Journal of Medicine. „Има ли нещо, което можем да направим, за да избегнем този курс?“ (Нейт Райън)

През 2012 г. организацията на Остерхолм публикува изчерпателен доклад, призоваващ за „променящи играта“ грипни ваксини. В този доклад и в книга, публикувана по-рано тази година, Остерхолм твърди, че само създаването на нови формули в лабораторията не може да придвижи ваксинацията срещу грип напред. Той предвижда както финансиран от правителството проект на Манхатън, така и филантропски усилия за подкрепа на интензивни изследвания за нова ваксина.

След като това е постигнато, той иска да види публичния и частния сектор да дадат някаква финансова гаранция на производствените компании, че ще спечелят от преминаването към новата ваксина. „Докато не го направим“, казва Остерхолм, „ваксината срещу грип е практически лекарство сираче.“ С други думи, фармацевтичните компании имат малък стимул да инвестират в изследвания и разработки.

Други скорошни усилия за ваксина не са изправени пред същите предизвикателства. Две години след като Ебола опустоши Западна Африка, екип от учени от Световната здравна организация и Министерството на здравеопазването на Гвинея произведоха ваксина, която защити 100 процента от реципиентите от инфекцията. И повече от дузина компании сега се състезават за производство на ваксина срещу вируса Zika, който нахлу в Южна Америка през 2015 г .; версия може да достигне до пазара до следващата година. Тези усилия бяха монументални. Но те не могат да бъдат сравнени с търсенето на универсална ваксина срещу грип.

Проблемът е, че грипът не е като другите заболявания. Не винаги е толкова смъртоносна като Ебола; не е толкова роман, колкото Зика. Това заболяване е толкова познато, че го използваме като синекдоха за други заболявания - оставаме вкъщи с „грип“, който всъщност е настинка, или сме засегнати от „стомашен грип“, който всъщност е стомашно-чревен бъг. А грипът се причинява от вирус, който така се променя във формата, че никога не сме успели да предвидим коя форма ще приеме следващата. Трудността да се търси универсална ваксина срещу грип не е само предизвикателството да се направи нова наука. Предизвикателството да възвърнем връзката си с патоген, който е толкова близо до нас, не можем да го видим ясно.