Рудолф Е. Танзи, директор на изследователския отдел за генетика и стареене в Обща болница в Масачузетс, професор по неврология в Харвардското медицинско училище и извисяваща се фигура в областта на изследванията на Алцхаймер, отказва да свири на пиано. Да, той е изключително отдаден музикант, който сериозно обмисля музикалната кариера, преди да се насочи към науката. Той свири на клавиатури с рок групата Aerosmith и се задържи на „Шоуто тази вечер с Джей Лено.“ Той практикува всеки ден вкъщи на ръчно изработения си концерт на Bösendorfer.
От тази история
[×] ЗАКРИТЕ
Duos Alzheimers в чиния е пробив за тестване на нови лечения
Видео: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi и Doo Yeon Kim
Но старото пиано в салона на лабораторията близо до кабинета му? Според Танзи, той има инструменталния еквивалент на невродегенеративно заболяване. "Звучи ужасно", казва той. - Тини, балка, не в тон. Няма да го играя. ”Моля? Само няколко бара? "Имам своите стандарти", промърморява той. "Не искам да се смущавам."
Накрая той сяда с въздишка и започва в джаз класиката „„ Кръгла полунощ “. Всичко това загряващо хленчене и балада звучи прекрасно, с елегантни хармонии и резервна, изобретателна основна линия. Той преминава към Майлс Дейвис, Били Джоел. Учени и студенти от друго място на пода се вливат в салона, за да слушат, а когато Танзи завърши, те избухнаха в аплодисменти. Танзи, който е на 57, изглежда щастлив, момчешки и може би облекчен. От разкъсано пиано той изтръгна вълшебни зайци от песен.
"Руди е някакъв гений", казва неговият близък сътрудник Ду Йон Ким, който работи в залата. В музикален, научен план Ким казва: „Руди винаги има големи идеи, винаги иска да опитва нови неща.” Ким, 45-годишна, често се усмихва, говори със силен корейски акцент и изглежда вечно готова да пробие на бягство. Смята себе си за деликатесен, тип колба и стъкленица. „Аз се фокусирам върху науката“, казва той. „Ролята на Руди е визията, моята е в детайлите.“
Контрапунтализмът на двойката се оказа бягство хит. Танзи и Ким са създали революционен инструмент за справяне с болестта на Алцхаймер, водещата в света причина за сенилна деменция и медицинска криза, която се очертава все по-голяма, тъй като гнойните тълпи от бебешки бумери се влюбват в старост. Отчетено в края на миналата година с международно признание в престижното списание Nature, новата техника, иновативен тип клетъчна култура, се счита за най-убедителен и полезен лабораторен модел, изобретен досега от невродегенеративното заболяване. Той предлага на изследователите възможност да проследят хода на Алцхаймер в безпрецедентните биохимични и генетични детайли и бързо и евтино да тестват хиляди потенциални лечения, които могат да блокират или поне да забавят неговия злокачествен напредък. „Това е фантастичен модел с голям потенциал за тестване на нови лекарства“, казва Санграм Сисодия, професор и изследовател на Алцхаймер в Чикагския университет. „Това е златната възможност, която не сме виждали досега.“
Абонирайте се за списание Smithsonian сега само за 12 долара
Тази история е селекция от декемврийския брой на списание Smithsonian.
КупуваНосена с името "Алцхаймер в чиния", новата техника разполага с колонии от генетично манипулирани клетки на човешкия мозък, които растат в три измерения в гугъл гел. С течение на дните клетките започват да показват двата най-очевидни белези на болестта на Алцхаймер: плаки и заплитания. Образувайки се около и между клетките, микроскопичните плаки се състоят от отместени протеинови фрагменти, наречени амилоид-бета и са толкова жилави и непостоянни, колкото нобулите в пуешко бургер, докато подобните твърди и дребни заплитания се развиват вътре в мозъчните клетки и изглеждат като усукани парчета тел. Плаките и заплитанията са същите диагностични дефекти, които германският невролог Алоис Алцхаймер наблюдава преди повече от век, докато изследва под микроскоп аутопсираните мозъци на пациенти, страдащи от болестта, носеща неговото име. Досега обаче учените не бяха успели да генерират и двата елемента на разстройството в единен лабораторен модел - не в клетки, разпространяващи се в чашки на Петри, не в генетично разработени мишки (които образуват само плаки, а не заплитания). „Много съм ентусиазиран“, казва Сам Ганди, директор на Центъра за когнитивно здраве на Маунт Синай в Ню Йорк. „Най-накрая успяваме да получим ключови характеристики на човешката патология, които не успяхме да рекапитулираме при мишки. Това е мощна система. "
В лабораторията на Танзи и Ким мозъчните клетки, растящи в 3-D в гнездо пристанище гени за фамилна болест на Алцхаймер. Всяко от тези изображения на микроскоп показва различно ниво на фокус върху невронна струпа (зелена) и токсична амилоидна плака (жълто / оранжево). (Д-р Ду Йон Ким и д-р Рудолф Танзи, Обща болница в Масачузетс) Пробивната работа служи като още един важен момент в нелепо плодотворната кариера на Танзи, в която той е помогнал да издири и изолира почти всички основни гени, за които сега се знае, че са свързани с болестта на Алцхаймер. Разработката също така маркира Ким като изгряваща звезда в жестоко конкурентна област и призовава убеждението си, че напускането на сигурността и познаването на Южна Корея преди години е било правилното нещо. „Съпругата ми се шегуваше по това време, ако отиваме в САЩ, защо не на Хаваите? Там времето е много по-добро, отколкото в Бостън “, казва Ким. „Но в Харвард усещате, че сте в центъра на всичко.“ Съпругата му Донг Юн Лий има добра работа като фармацевт. Дъщеря му Хелена обича да е американска гимназистка, със свободата да зачеркне „фармацевт“ и „учен“ от списъка си с професионални стремежи.
Пътят към Алцхаймер в чиния често беше изтощителен, превключващ и превземан от отчаяние, но в крайна сметка, Танзи казва: „данните говорят сами за себе си и дори моите съперници бяха впечатлени.“ И за всички твърдения на Ким, че играе i-dotter за поезията на Танзи, решаващ идеен скок дойде не от Руди, а от Ду.
„Идването тук - казва Ким, - беше най-доброто решение, което някога съм взел.“
**********
Необходимостта от нови лечения е остра. Приблизително пет милиона американци са поразени от болестта на Алцхаймер и се очаква тази цифра да се удвои през следващите 30 години. Повечето са на възраст над 65 години и страдат от форма на заболяване в късна възраст, резултат от множество и все още загадъчни слипове и обиди, които отнемат десетилетия, за да извадят мозъка; но малка част, приблизително 5 процента, са жертви на наследствена болест на Алцхаймер, носеща една от няколко редки генетични мутации, които могат да причинят деменция до 50-годишна възраст или дори по-млада - видът личен апокалипсис, красиво изобразен от Джулиан Мур във филма „ Все още Алис“, Преките разходи за грижа за националната тежест на деменцията са огромни, около 225 милиарда долара годишно днес и се очаква да достигнат 1 трилион долара годишно до 2050 г. И все пак пациентите на Алцхаймер не могат да се справят без грижи: болестта прогресира от ранните стадии на хронична забрава, т.е. повтаряне на въпроси, загуба на неща и израстване на тревожност и раздразнителност, до ескалиране на некомпетентност при ежедневни задачи като шофиране или намиране на път за вкъщи, може би се превръща параноичен, поразен от заблуди, от които вашите близки крадат или ви изневеряват, до нужда от помощ в къпането, грижи, ходене до тоалетната или ядене. "Средно отнема осем до десет години, но в крайна сметка пациентът е във вегетативно състояние, не може да ходи или да говори", казва Р. Скот Търнър, директор на програмата за разстройства на паметта в университета в Джорджтаун.
"Ако не направим нещо по този въпрос, това ще ни осакати", казва Ан Б. Йънг, бивш шеф на неврологията в Mass General, "и тези, които не получат болестта на Алцхаймер, ще бъдат засегнати точно толкова тези, които го правят. "
**********
Парадоксално или уместно, Танзи е известен сред връстниците си заради изключителната си памет. „Руди има един от най-детайлно ориентираните спомени, които някога съм познавал“, казва Уилма Уаско, неврогенетик от Харвард. „Той може да си спомни документи, които е чел преди 25 години, кои са авторите, какво са открили, казаните бележки под линия - което всъщност не е типично.“ Танци усъвършенства своите ретенционни умения в детството, докато работи за медицинската услуга за преписване на родителите си в Кранстън, Род Айлънд. „Ще запомня всички тези медицински термини“, казва той. „Това ме заинтересува от медицината и науката.“
Той също се влюби в музиката. "На 9 години започнах да свиря на акордеон, като добро италианско момче", казва той. Той се подобри бързо. Баща му му купи по-голям акордеон. Година или две по-късно баща му попита: Значи, все още харесвате акордеона? Да, каза младият Руди. „Тогава той попита, какво мислиш, трябва ли да ти донеса маймуна и чаша, за да отидеш с него?“ По време на баща си, Руди се разклони към други клавиатури и към джаза. Той се зае с пиано и овладява органа Хамънд, който е електронна версия на тръбен орган и много труден за свирене. "Наистина е странно да чуваме някой толкова добър, колкото той е на органа на Хамънд", казва Джо Пери, водещият китарист в Aerosmith. „Обичам да засядам с него. Той ме вдъхновява да опитам нови неща на китарата. "
Танзи, който е записал с Aerosmith, придружава водещия китарист на групата Джо Пери на благотворителен концерт през 2012 година. (С любезност Рудолф Танзи) В университета в Рочестър Танзи си осигури бакалавърска степен по микробиология и история, като написа своята теза за историята на Франц Месмер, немски лекар от 18-ти век, който популяризира идеята за „магнетизъм на животните“ и от която произлиза думата „хипнотизиране“. Танзи остава очарован - хипнотизиран? - чрез алтернативни начини за тълкуване на реалността. Редовно препрочита мистичните произведения на Карлос Кастанеда. Той медитира, практикува луцидно сънуване и си сътрудничи с суперзвездата от новата ера Дийпак Чопра. Те са съавторство на две книги, които смесват науката и самопомощта - Super Brain и току-що публикуваните Super Genes - и пътуват по света като екип, говорейки за естеството на съзнанието. „Правим заедно кучето и понито“, казва Чопра. „Той е много размишляващ мислител и по-отворен от повечето учени към холистични идеи. Станахме приятели. ”Но не правим грешка. Що се отнася до неговите изследвания, Чопра казва: „Руди е много педантичен и много внимателен на своя език. Той е изключително амбициозен учен. ”От многото занимания на Танзи, Чопра казва, „ науката е неговата любов номер едно ”.
Супер гени
Авторите на бестселъра на New York Times „Супер мозък“ представят смело ново разбиране за нашите гени и как прости промени в начина на живот могат да засилят генетичната активност. Скокът в „радикалното благополучие“ е обещание, което чака да бъде изпълнено.
КупуваКато студент в Медицинския университет в Харвард, Танзи работи с генетика Джеймс Гусела („един от моите герои“, казва Танзи), а през 1983 г. техният екип придоби международно признание за това, че стават първите учени, открили приблизителния генетичен адрес на черта на болестта чрез риболов на случаен принцип чрез омагьосания мегалополис на човешкия геном с маркирани парчета ДНК. Използвайки подход, който оттогава се е превърнал в стандартен сред геновите картографи, Гусела, Танзи и техните колеги прикрепиха източника на болестта на Хънтингтън, наследственото невродегенеративно разстройство, което уби фолк певеца Уди Гутри, до място на хромозома 4, от 23 двойки хромозоми които съставляват човешкия геном и почти всички човешки клетки се загъват.
От този неуспешен кариерен старт, Танзи насочи картографските си таланти към дешифрирането на хромозома 21, която, наследявайки се в три екземпляра, предизвиква синдром на Даун. Като научи, че хората с Даун често също се заразяват с болестта на Алцхаймер, Танзи разбра, че е намерил призванието на живота си. Той щеше да потърси генетичните корени на Алцхаймер, започвайки от мъчителната връзка с хромозома 21. Той се ожени за ендодонтист, те се разведоха, той се ожени за невролог на име Дора Ковач, настоящата му съпруга. Имат дъщеря Лила, която е във втори клас. Всеки уикенд той й прави палачинки. Веднъж, когато Лила имаше ушна инфекция, той й направи палачинка, оформена като ухо.
От края на 80-те Танзи, неговите колеги и неговите съперници са идентифицирали три различни гена, които при наследяване в мутантна форма неизбежно водят до ранната версия на болестта на Алцхаймер. (Един от тях наистина е разположен на хромозома 21, поради което пациентите със синдром на Даун редовно завършват и с дефект на Алцхаймер.) Нито една от мутациите, открити в тези три гена, не участва пряко в общата възраст на Алцхаймер, но тъй като мозъците на пациентите показват подобна мозайка от микроскопични аномалии, независимо от това кога болестта удари, изследователите смятат, че пациентите, които са наследили фамилната форма на заболяването, притежават улики, приложими за всички.
Според външния вид на това, според изследователите, генетичните мутации нарушават капацитета на мозъка да управлява ежедневния трафик и преработка на основни протеини. В резултат на това излишните количества амилоид-бета протеин, които мозъкът обикновено използва, за да се защити - може би срещу бактериална инфекция, сочат изследванията на Танзи - да не се изхвърлят или рециклират, а вместо това да се обединяват в плаки около мозъчните клетки. Друг протеин, наречен тау, също се превръща в измамник и се усуква нагоре в заплитания вътре в невроните. Дендритните връзки между невроните изсъхват, мисъл за късо съединение. Наранените мозъчни клетки избухват и след това се сриват, като малки, умиращи слънца. Мозъкът се свива с 20, 30 процента. Азът следва костюма.
Но как точно се започва неправилно обработване на протеина? Плаките са най-лошите нарушители или са отвличане на вниманието от истинския злодей, заплитанията или нещо друго? По-важно, как може да бъде спрян процесът? За да отговорят на това, изследователите се нуждаят от добра лабораторна имитация на болестта и дори с трите болестни гена в ръка все още не са имали това.
**********
Като аспирант по клетъчна биология в Института за наука и технологии в Корея, сред най-конкурентните университети в страната, Ду Йон Ким стана очарован от невроните. "Те са много сложни и много се различават от другите клетки на тялото", казва той. „Мислех, че ще направя основна клетъчна биология на невроните, за да разбера поведението им. Ще разгледам невродегенеративната болест, за да разбера как умират. ”Южна Корея имаше няколко невролози, с които да работи, но Ким се включи сам. Чрез компютърен анализ той идентифицира ген, за който смята, че може да играе роля при болестта на Алцхаймер. „Някой ми каза, о, да, това е ген, който Руди Танзи изучава в момента“, казва Ким. „Руди беше много популярен в Южна Корея, истинска звезда. Мислех, че може би трябва да се опитам да работя с него. Ким изпрати Танзи имейл, за да поиска позиция в лабораторията му. Ким не полагаше много надежда. Той смяташе, че човек като Танзи е бомбардиран от молби и резюме. "Не мислех, че ще се чуя от него", казва Ким. „Той се върна при мен за един ден. Той каза: Мисля, че изглеждаш добре.
**********
Танзи наистина искаше по-добър модел за разбиране на Алцхаймер. Той също иска доказателство за своята хипотеза, че излишъкът от амилоид-бета е в основата на болестта: че той не само причинява плаки, но като помага за превръщането на тау протеин в гнило, той докосва и заплитания. По това време Се Хун Чой, докторант в лабораторията на Танци, си спомни среща, когато Танзи каза весело: Не би ли било хубаво да покажем, че амилоидната секреция причинява тау патология? "Руди прави много шеги", казва Чой, "но те са храна, която можем да ядем."
Ким искаше да опита ръката си при моделирането на Алцхаймер. Той, Чой и Танзи обсъдиха възможните подходи. Те решават да използват човешки неврони, рискован подход: Такива клетки рядко оцеляват в чаши на Петри за необходимия дълъг път. За щастие, друг млад изследовател от Южна Корея, Млад Хий Ким (няма връзка с Ду), ще се присъедини към лабораторията в продължение на две години и ще има гарантирана работа, за да се върне в: Тя може да си позволи да се съсредоточи върху проекта, без да се страхува за професионалното си бъдеще трябва ли да докаже флоп.
Изследователите започват с човешки неврони, получени от стволови клетки, разпространяват ги в единични слоеве в чинии с култура и ги къпят в течност, опакована с хранителни вещества. След това те използвали специално разработени вируси, за да доставят мутантни копия на два различни фамилни гена на Алцхаймер във всяка клетка. Невроните процъфтявали. Те прераснаха в надеждни клетъчни линии. Много хубаво. Но времето мина и клетките не правеха нищо. Няма следи от плаки. Нито следа от заплитане. „Бих могъл да кажа, че Йънг беше наистина депресиран“, казва Ким. „Бих предложила нещо, тя би казала: Защо да се притеснявам? Няма да има значение. "
Точно тогава Ким изкара мозъчната си буря, ако щете. Може би проблемът беше в течната среда, помисли си той. Може би нуждата от промяна на всеки три дни в крайна сметка измива всякакви съмнителни протеини, които клетките могат да секретират, преди тези протеини да имат възможност да се слепят в плаки. „Ду направи много просто наблюдение“, казва Танзи. „Мозъкът не е направен от течност. Това е гел. ”Изследователите преместват клетките от чинии в малки кладенци, пълни с гел. Те съвпадаха с параметри. Клетките изглеждаха по-щастливи от всякога, образувайки перистни дендрити, които пулсираха с измерими електрически сигнали. Минаха шест седмици и изследователите получиха самообладание.
Там, чрез конфокалния микроскоп, се получи едно безпогрешно изображение: Клетките са образували плаки. "Не можех да повярвам в това, което виждам", казва Танци. Те бяха готови да публикуват статия за тяхното in vitro изплакване на плаки. Минаха още две седмици. Младата Хей провери клетките, взе проба от техните протеинови масиви. „Тя ме извика развълнувано“, казва Ким. "За първи път използва последното ми име." Ела бързо! Има заплитания на тау! „Беше един от тези редки аха! моменти в науката “, казва Танци.
Скоро последва поредният триумф. Изследователите показаха, че ако блокират изхода на амилоид-бета с антитела, клетките не само не успяват да образуват плаки, но и не образуват заплитания. „Те са утвърдили по най-добрия възможен начин идеята, че амилоидната аномалия е причина за болестта на Алцхаймер“, казва Денис Селкое, друг изследовател на Алцхаймер от Харвардското медицинско училище.
Сега това, от което се нуждаем, Танзи и други вярват, са лекарства, които могат да модулират изхода на амилоид-бета. Не го блокирайте изцяло, казва Танзи. "Това е като холестерол", казва той. "Просто искате да го наберете." Нуждаем се от еквивалента на статините, казва той - лекарства за инхибиране на плаки в мозъка, точно както статините помагат за изчистване на плака от кръвоносните ви съдове. Сега Tanzi работи с Фонда на Cure Alzheimer по инициатива, която ще проверява практически всяко лекарство, одобрено от FDA. „Независимо дали става въпрос за астма или болки в гърба, можем да видим дали действа в нашата система срещу плаки и заплитания“, казва той. "Това е десет пъти по-бързо и сто пъти по-евтино, отколкото да правите същите тестове на мишки."
**********
Алцхаймер в чиния все още е нов и все още не е направил своя отпечатък върху лечението. Междувременно, за тези, които търсят съвет как да запазят мозъка си млади, Танзи и други се съгласяват по тези стъпки: Вземете много физически упражнения. Спите седем или осем часа на нощ. „По време на дълбок сън с бавна вълна мозъкът изчиства отломките“, казва Танзи. Яжте здравословна диета в средиземноморски стил. И продължавайте да учите, продължавайте да изграждате това, което Танзи нарича „синаптичен резерв.” Никога не е късно да научите пианото. Не ти трябва Bösendorfer. Всеки клънкер ще направи.
