Кетаминът води нещо от двоен живот, преграждайки границата между медицинската наука и партийното лекарство. От своето изобретение в началото на 60-те години на миналия век кетаминът се радва на тихо съществуване като ветеринарен и педиатричен анестетик, прилаган във високи дози. Но във втори, по-див живот, ефектите на кетамин в по-ниски дози - дълбоко чувство за дисоциация от себе си и тялото - се превърнаха в незаконен фаворит сред ентусиастите на психеделика. Пионерният невролог Джон Лили, който се опита да улесни комуникацията между хората и делфините, използва лекарството в края на 70-те години на миналия век по време на експерименти в сензорни депресии. До 90-те години наркотикът си проправя път към дансинга като "специален К."
Съвсем наскоро кетаминът пое трета, напълно неочаквана роля. От началото на 2000-те години лекарството се изучава като уникално мощно лекарство за лечение на тежка депресия и обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР). Когато се прилага като интравенозна инфузия, кетаминът може да облекчи симптомите на депресия и OCD от пациенти, които не успяват да реагират на обикновени антидепресанти като Prozac и дори устояват на лечение като електроконвулсивна терапия (ECT).
Точно как кетаминът предизвиква антидепресантни ефекти обаче остава неясно. Антидепресанти като Prozac са инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs), които повишават нивата на невротрансмитер серотонин в мозъка, което се смята, че повишава настроението. Основният механизъм на действие на кетамин за създаване на дисоциативни анестетични ефекти, от друга страна, зависи от друг невротрансмитер, глутамат.
„Преобладаващата хипотеза за антидепресантния ефект на кетамин е, че той блокира рецептор (или докинг порт) за глутамат“, казва Каролин Родригес, професор по психиатрия в Станфорд, който проведе някои от пионерските изследвания на кетамина като лечение на OCD.
Новите изследвания обаче показват, че влиянието на кетамин върху глутаматните рецептори и по-специално на NMDA рецептора може да не е единствената причина за антидепресантните му ефекти. Според скорошно проучване в American Journal of Psychiatry от Rodriguez и нейните колеги от Станфорд, кетаминът може да активира и трета система в мозъка: опиоидни рецептори.
Известно е, че кетаминът се свързва слабо с му опиоидния рецептор, като действа като агонист за създаване на физиологичен отговор на същото място в мозъка, където наркотици като морфин упражняват своето влияние. Известно е също, че опиоидите могат да имат антидепресивни ефекти, казва Алън Шацберг, професор по психиатрия в Станфорд и съавтор на новото проучване.
Никога няма смисъл за Шатсберг, че антидепресантите на кетамин са резултат от блокиране на глутаматните рецептори, тъй като опитите за използване на други глутамат-блокиращи лекарства като антидепресанти до голяма степен се провалят. Психиатърът от Станфорд, който е прекарал кариерата си в изучаване на депресия, се чудеше дали изследователите активират несъзнателно опиоидните рецептори с кетамин.
„Бихте могли да тествате това, като използвате антагонист на опиоидната система, за да видите дали сте блокирали ефекта при хора, които са реагиращи на кетамин“, казва той. "И това направихме."
Изследователите включиха 12 лица с резистентна на лечение депресия и им дадоха или инфузия на кетамин, предшествана от плацебо, или кетамин, предшествана от доза налтрексон, блокер на опиоиден рецептор. От тях седем лица са отговорили на кетамин с плацебо, „и беше много драматично“, казва Sczацберг, с депресия вдигане на следващия ден. „Но в другото състояние те не показаха никакъв ефект“, предполагайки, че това е причината за активността на опиоидните рецептори, а не блокирането на глутаматните рецептори.
Докато опиоидните блокери пречат на кетамина да активира свързаните рецептори, той не блокира дисоциативните ефекти на лекарствата, което предполага, че дисоциацията сама по себе си няма да повлияе на депресията. „Не е това, „ ей, ще ви направим малко странно и ще постигнете ефект “, казва Schatzberg.
Обжалването на употребата на кетамин като антидепресант е достатъчно ясно. Докато по-типичните антидепресанти могат да изискват шест до осем седмици, за да получат ползи, кетаминът действа в рамките на часове.
"Нашите пациенти са помолени да се мотаят там, докато медикаментозната и разговорна терапия влезе в сила", казва Карлос Зарате, шеф на отдела за експериментална терапия и патофизиология на Националния институт по психично здраве (NIMH), който не е бил свързан с новото проучване. Докато чакат да започнат традиционните лечения, пациентите „могат да загубят приятелите си или дори да се опитват да се самоубият.“
Лечение, което работи в рамките на 24 часа? "Това е огромно."
Флакон с кетамин. Лекарството се използва предимно като анестетик, но набира популярност като ефективен антидепресант. (Wikimedia Commons) Но проучването, свързващо кетамин с опиоидна активност, изисква допълнителна доза повишено внимание. Докато кетаминът действа бързо, антидепресивните ефекти на лекарството продължават само от няколко дни до седмица, което означава, че на практика ще са необходими повторни дози. Изследователите и клиницистите трябва да обмислят риска от пристрастяване при дългосрочна употреба, казва Schatzberg. "В крайна сметка ще изпаднете в някаква форма на толерантност, според мен, и това не е добре."
Новата констатация обаче се основава на само седем предмета и все още трябва да бъде възпроизведена от други учени, казва професорът по психиатрия Йейл Грег Санакора, който не е участвал в новото проучване. И дори ако опитът се възпроизведе, това не би довело до опиоидната активност на кетамин е отговорна за антидепресантните му ефекти.
„Това изобщо не показва“, казва Санакора, която изучава глутамат, разстройства на настроението и кетамин. „Това показва, че опиоидната система трябва да функционира, за да получи този отговор.“
Sanacora сравнява новото проучване с използването на антибиотици за лечение на ушна инфекция. Ако сте приложили допълнително лекарство, което блокира абсорбцията на антибиотици в стомаха, бихте блокирали лечението на ушната инфекция, но не бихте заключили, че антибиотиците се борят с ушните инфекции чрез абсорбция на стомаха - просто се нуждаете от нормално функциониращ стомах, за да разрешите антибиотика да върши своята работа. По същия начин, опиоидните рецептори може да трябва да функционират нормално, за да може кетаминът да произвежда антидепресантни ефекти, дори ако опиоидната активност не е пряко отговорна за тези ефекти.
Допълнително усложнява въпроса, плацебо често причинява пациентите да изпитват по-малко болка, но бе показано, че опиаидни блокери като налтрексон предотвратяват този отговор, според Sanacora. Той може да предположи, че целият апарат на клиниката - медицинският персонал, оборудването - упражняват плацебо ефект, който се медиира от опиоидната система на мозъка, а пациентите, които получават налтрексон, просто не реагират на този плацебо ефект.
„Това е много важен и мощен инструмент, който има в цялата медицина, а не само в психиатрията“, казва Санакора. „И знаем, че опиатната система участва до известна степен в този тип реакция.“
Възможно е също, отбелязват изследователите в статията, че действието на кетамин върху глутаматния рецептор е все още важно. „Кетаминът действа в три отделни фази - бързи ефекти, устойчиви ефекти и връщане към изходните стойности“, казва Родригес. Опиоидната сигнализация може да се окаже, че медиира бързите ефекти на кетамин, докато „глутаматната система може да е отговорна за поддържащите ефекти след метаболизирането на кетамин“.
Едно от тълкуванията е, че кетаминът блокира глутаматните рецептори на невроните, които са инхибиторни, което означава, че сигнализират други неврони да изстрелват по-малко сигнали. Чрез блокиране на тези неврони от изстрелване, кетаминът може да засили глутаматната активност в останалата част от мозъка, като произвежда антидепресивни ефекти, които продължават след отслабването на опиоидната активност.
„Реалността е, че е в сива зона“, казва Санакора. "Това е само едно малко парче от много голям пъзел или притеснение, че наистина трябва да разгледаме данните общо."
Тези данни предстоят. Резултатите от клиничното проучване на Janssen Pharmaceuticals, използващо ескетамин, изомер на кетамин и включващ стотици лица, скоро ще станат публични, според Sanacora, който се консултира за компанията. И в NIMH, Zarate и колегите му изучават хидроксиноркетамин, метаболит на кетамин, който може да осигури същите ползи, но без дисоциативните странични ефекти.
Крайната цел на всички тези изследвания е да се намери лекарство, подобно на кетамин, с по-малко задължения и тази цел е да върне изследователите към основите на науката.
„За мен една от вълнуващите части на това проучване е, че предполага, че механизмът на кетамин е сложен, той действа на различни рецептори извън глутамата и е началото на този вълнуващ диалог“, казва Родригес. „Понякога голямата наука повдига повече въпроси, отколкото отговори.“
