В историята на научните постижения има моменти, които определят края на една ера и началото на нова фаза на реалността за човечеството.
Значението на тези точки на прегъване понякога е лесно очевидно. Първата стъпка на астронавта на НАСА Нийл Армстронг върху повърхността на Луната на 20 юли 1969 г. бележи нова фаза на космическото изследване. Другият напредък отнема много години, за да се прояви историческата значимост, с въздействие, което се оценява от десетилетия. Такъв беше случаят с развитието на механизирания часовник от XV век и изобретяването на телефона през 1876 година.
Опитите да се освободят хората от раковата им тежест са от 1600 г. пр. Н. Е., Когато болестта е била призната за първи път. Но идеята за използване на собствената имунна система на пациента за елиминиране на агресивни ракови заболявания е по-нова. Нобеловият лауреат Пол Ерлих за първи път постулира, че имунната система може да контролира тумори преди повече от 120 години. Оттогава изследователите се опитват да засилят имунната система, за да заличат раковите заболявания.
Тази седмица Нобеловата награда за физиология или медицина за 2018 г. беше присъдена на Джеймс П. Алисън и Тасуку Хонджо за открития, които доведоха до нови лекарства, които активират имунната система и я карат да се бори с рака. Тези терапии могат да победят дори най-смъртоносните злокачествени заболявания.
Алисън и Хонджо промениха нашето разбиране за това как имунната система разпознава туморните клетки и създадоха промяна в парадигмата в клиничната онкология, която вероятно ще промени начина, по който лекуваме рака в обозримо бъдеще.
Стандартно оръжие за борба с рака
Към днешна дата най-добрите ни инструменти за лечение на агресивни ракови заболявания, които се разпространиха извън обхвата на лечебната хирургия, са лъчетерапията и средствата за системна химиотерапия.
В по-голямата си част тези лечения убиват бързо разделящите се туморни клетки, като увреждат тяхната ДНК или нарушават други основни клетъчни процеси. Това доведе до повечето от значителните постижения в лечението, които постигнахме по отношение на дългосрочната преживяемост при пациенти с напреднал рак.
Вярвам, че скоро имунотерапията срещу рак ще се изравни или съперничи на въздействието на радиацията и химиотерапията за пациенти с диагноза рак.
За да се разбере значението на откритията на Алисън и Хонджо, трябва да се оцени, че изследователите през последния век се опитват да обединят мощен имунен отговор срещу туморните клетки. Преди работата на Алисън и Хоньо, изследователите смятали, че агресивният рак расте без проверка, тъй като имунният отговор е твърде слаб. Консенсусът беше, че ако човек може да стимулира имунната система, той ще реагира и унищожава инвазивните туморни клетки.
Имунни контролни пунктове
Алисън и Хонджо обаче направиха критичен скок, когато характеризираха два много важни и мощни пътя - наречени „имунни контролни точки“ - които могат да спрат имунния отговор. Тези пътища инхибират Т клетки - бели кръвни клетки, които са натоварени с унищожаване на заразени с вируси клетки и туморни клетки - и им пречат да „виждат“ и атакуват тумора.
Allison и Honjo идентифицират и характеризират два различни протеина, наречени съответно CTLA-4 и PD-1, които седят на повърхността на Т-клетките. Когато тези протеини взаимодействат с съвпадащи протеини на туморни клетки или други имунни клетки - начинът, по който ключът пасва на заключване - Т-клетките попадат в „режим на сън“ и не атакуват тумора.
При много пациенти с рак, тези CTLA-4 и PD-1 пътища спират антитуморна имунна активност. Без имунно наблюдение туморите растат и се разпространяват. Това означаваше, че ранните ни опити за активиране на имунната система бяха като опит да управляваме кола с натиснат на пода спирачен педал. Колкото и да се опитвахме или стъпвахме на газта, спирачките осуетиха всеки напредък.
Но изследванията на Алисън и Хонджо доведоха до разработването на нов тип лекарство: моноклонални антитела, които блокират регулаторните пътища, контролирани от CTLA-4 и PD-1. Тези лекарства, наречени инхибитори на имунната контролна точка, основно се прикрепят към протеините CTLA-4 и PD-1 и не им позволяват да изключат Т-клетките. Тези нови лекарства срещу антитела доведоха до драматични туморни регресии. Резултатите са толкова впечатляващи, че FDA одобри употребата им за редица напреднали ракови заболявания като: метастатичен меланом, рак на белия дроб, рак на бъбреците, рак на пикочния мехур, рак на главата и шията и други тумори.
Антитела, които блокират PD-1 и CTLA-4, наречени инхибитори на имунната контролна точка, се използват при имунотерапия на рак за блокиране на сигнали от туморни клетки и други регулаторни клетки. Това активира имунната система и води до увеличаване на Т-клетките, които след това убиват туморните клетки. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Имунотерапевтична програма за мозъчни тумори на Университета на Флорида, CC BY-SA) Нов арсенал лекарства с инхибитор на контролна точка
Вълнението около имунотерапията на рака се дължи в малка степен на факта, че тези нови лекарства правят революция как лекуваме напреднали злокачествени заболявания, при които химиотерапията, хирургията и лъчението не са успели. Освен това, имунотерапията на рака вече се е превърнала в предпочитано лечение с първи вариант за някои случаи на метастатичен меланом, най-смъртоносната форма на рак на кожата. В момента се оценява като вариант на първа линия спрямо традиционната химиотерапия при други видове рак.
CTLA-4 и PD-1 представляват само първите две добре характеризирани имунни контролни точки сред разширяващ се списък от мишени, които са идентифицирани на имунните клетки и се считат за важни за модулиране на борбата с тумори с Т-клетки.
Има повече от дузина инхибитори на имунната контролна точка, които вече са навлезли в клиничното развитие и има безкрайни възможности за комбиниране на тези нови инхибитори с тези, за които вече е доказано, че подобряват клиничните отговори при лекувани пациенти.
Рисковете от отпушване на имунната система
Въпреки че имунната терапия е пробив, тя не е без рискове за пациента. Премахването на спирачките на имунната система може да предизвика нежелателни и в някои случаи смъртоносни последици за пациентите, лекувани с лекарства. Убиващата сила на имунната система е строго регулирана, за да предпази нормалните клетки от атаки, които могат да увредят критичните тъкани. Отстраняването на спирачките с инхибитори на имунната контролна точка може да причини увреждащо възпаление в кожата, червата, сърцето, белите дробове и други жизненоважни органи. Тези рискове могат да се добавят, когато се комбинират тези мощни инхибитори. И дългосрочните странични ефекти на инхибирането на имунната контролна точка не са напълно разбрани.
Въпреки че клиничните отговори на тези лечения могат да бъдат драматични, дългосрочните туморни регресии се постигат само при малцинство (обикновено по-малко от 20 до 30 процента в зависимост от вида на тумора) на лекуваните пациенти. Също така, използването на PD-1 и CTLA-4 инхибиторите на контролните точки не се е оказало ефективно срещу всички видове тумори. В нашите собствени проучвания за злокачествени мозъчни тумори, аз и моите колеги установихме уникални свойства, които ги правят устойчиви на имунотерапия и започнахме да определяме стратегии за преодоляване на тази резистентност към лечение.
По този начин имаме още много да научим и значително място за подобрения, за да увеличим максимално ползите от имунотерапията за всички пациенти. Независимо от това, ние окончателно навлязохме в нова ера на клиничната медицина с ускорен напредък в лечението на онкологията.
Повече от един от всеки три души ще бъде диагностициран с рак през живота си. Въпреки постоянния ни напредък в превенцията на рака и ранното му откриване, значителна част от тези хора ще бъдат изправени пред напреднала болест. С непрекъснатия бърз напредък, надграждащ пионерските открития на Алисън и Хоньо, все по-вероятно е собствената имунна система на пациента да се окаже най-ефективната стратегия и окончателна защита срещу напредващо и безмилостно злокачествено заболяване.
Тази статия първоначално е публикувана в The Conversation.
Дуейн Мичъл, професор по неврохирургия, Университета на Флорида
