През 2009 г. фармацевтичният гигант GlaxoSmithKline публикува статия в Antiviral Research, описваща обещаващо ново лекарство, което неговите учени изследват. Лекарството, наречено GSK983, е широкоспектърен антивирус - лекарство, което може да се бори с различни вируси - което изглежда е било ефективно срещу HPV, мононуклеоза и други. Документът описва синтеза и ефектите на съединението и стига до заключението, че е необходимо допълнително проучване. Но странно е, че според изследването изследователите са имали малка представа как работи съединението.
Фарма гигантът вложи много средства в лекарството; съответна статия показва синтез в мащаба на килограмите и бяха проведени някои опити с животни. Тогава компанията тихо прекрати експериментите си. GSK983 беше изоставен.
Минаха години, но лекарството не беше забравено. Когато не излизат последващи статии, група учени от Станфорд решават сами да се справят с проблема. „Интересно беше, че имаше добър антивирус, който отрасълът остави на мира, вероятно защото не можеха да обяснят начина на действие на това лекарство“, казва Ян Карет, който ръководи лаборатория по вирусология в Медицинското училище в Станфорд. Карет си сътрудничи с колеги от отделите по генетика и химия в проучване, публикувано в Nature Chemical Biology през март, което изследва механизма на GSK983 и адресира някои от неговите проблеми.
Благодарение на няколко нови техники, GSK983 може да има бъдеще в края на краищата - такава, която може да помогне на лекарите да се борят с възникващи заболявания като Zika, без да се налага да преминават през толкова много бюрократични FDA. Но GSK983 е само едно лекарство, приложимо само за определени класове вируси. Може да е чудесно или просто да е едно в редица съединения в търсенето на широкоспектърни антивирусни продукти - и програма за двоен генетичен скрининг, въведена в това проучване, може да бъде мощен инструмент, който ще ускори целия процес.
Ако имате бактериална инфекция, отивате на лекар, който предписва антибиотик. Някои са по-ефективни от други, а някои са по-подходящи за определени инфекции, но като цяло, ако хвърлите антибиотик в бактерията, това ще изчисти инфекцията. Не е така с вирусите, повечето от които изискват собствени целеви лекарства или ваксини. Процесът за разработване на такива лечения може да продължи десетилетие или повече, по това време вирусът често се развива и променя.
Ето защо широкоспектърният антивирус може да бъде толкова мощен. Наличието на едно лекарство (или малък брой лекарства), които са приложими при възникващи епидемии като Zika, както и редки заболявания, които не привличат достатъчно внимание към конкретни лекарства, би било изключително важно както за фармацевтичните компании, така и за обществените здравни организации, ускоряване на глобалната епидемична реакция и спасяване на живота.
Но обикновено антивирусното развитие е болезнено бавен процес. За разлика от бактериите, които са податливи на общи антибиотици, предизвикателство е да се направят съединения, които да са насочени към множество вируси, защото начинът, по който репликират вирусите, е толкова разнообразен и защото те са активни в клетките на гостоприемника, обяснява Йохан Найц, професор по вирусология в университета в Льовен, Белгия, който от десетилетия се застъпва за широкоспектърни изследвания.
Темпът на развитие на наркотиците може да бъде ключов за минимизиране на мащаба на епидемията. „Ако се появи нов патоген, какъвто беше случаят с Zika, и трябва да започнете да разработвате лекарства в момента, когато се появи този нов патоген, вие закъснявате, защото отнема средно 8-10 години, преди да имате съединение разработена в лабораторията за клинична употреба ”, казва Найц. Докато Конгресът обсъжда как (и колко) да финансира изследвания на Zika, ние изоставаме все по-далеч и по-назад.
GSK983 е насочен към клас вируси, които отвличат РНК на приемната клетка и използва този механизъм за репликация, за да направи повече вируси. Прекъсването на този процес (техника, известна като насочване към хост) е един от начините за атака на инфекция, но тъй като ензимите, които вирусът използва за отвличане на клетката гостоприемник, са важни за самия хост, страничните ефекти често включват убиване или заглушаване на самите клетки, които ние ' опитваш се да защитиш.
Екипажът от Станфорд подозираше, че това може би задържа GSK983. В оригиналната книга авторите споменават, че клетките-гостоприемници понякога умират или престават да се размножават, когато лекарството се прилага. „Предизвикателството е да се разделят антивирусните и ефектите на инхибиране на растежа“, пише авторите. GlaxoSmithKline потвърди, че лекарството никога не е прогресирало до човешки изпитания поради токсичност.
„Ние наистина нямаме представа какви са били плановете на GSK за това лекарство, какви са вътрешните им открития“, казва Майкъл Басик, асистент, чиято лаборатория управлява генетични екрани за изследването в Станфорд. Басик трябваше да открие точно кои гени е насочен към лекарството, така че да могат да разберат какво убива клетките. За да направи това, той използва изцяло нова техника - или наистина две техники паралелно: CRISPR и RNA интерференция.
CRISPR е най-новата технология за редактиране на гени по време на пътуване, използвайки протеин за сплитане или в този случай, изрязана генетична информация. Не е толкова просто като превключване на превключвател, но процесът ефективно изключва гените един по един, за да се види кои променят поведението на лекарството.
От друга страна, РНК интерференцията въвежда част от РНК данни, която при транскрибиране потиска действието на ген, вместо да го изключва напълно. Тъй като това променя функцията на гените, вместо да ги унищожава, те поддържат някои от своите действия. По този начин техниката генерира данни за основните гени, които, ако бъдат напълно избити, биха убили клетката.
Всяка техника намира различен набор от гени; чрез кръстосано препращане към тях екипът на Станфорд успя да изолира вероятни мишени - тоест гените (и ензимите, които произвеждат), върху които лекарството влияе.
„Смисълът на този документ е да се каже, че получавате, като правите тези две стратегии паралелно, много по-изчерпателна картина на биологията на системата и в този случай биологията на начина, по който работи това лекарство, “ казва Басик.
Това, което показа, беше това: GSK983 работи като интерферон - блокира ензим, наречен DHODH, който се използва за репликация. (Това всъщност беше и предположението на GlaxoSmithKline.) Без този ензим нито вирусът, базиран на РНК, нито клетката, базирана на ДНК, не могат да се репликират. Това прозрение дава на изследователите по-добро разбиране как да използват съединението за борба с тези видове вируси, без да убиват клетките, които се опитват да спасят.
Това все още оставя проблема с токсичността. Но знаейки какъв ензим е блокиран, екипът на Станфорд успя да възстанови само репликацията на ДНК, като добави съединение, наречено деоксицитидин, като по този начин обърне токсичността, но не и антивирусната активност. Те демонстрираха ефикасността си с денга, казва Карет, а следващите стъпки включват тестване на Zika.
Това е тествано само in vitro в проучването, посочва Bassik, а in vivo тестовете са в ход. Той предполага бъдещ потенциал за GSK983, но може би по-важното е, че двойният екран CRISPR / RNA може да бъде полезен срещу един от основните спънки за откриване на наркотици. „Имате поредица от молекули, не знаете каква е целта им“, казва Басик. „[Ако] можем да влезем с тази технология и да идентифицираме действителната цел, тя наистина трябва да улесни разработването на тези лекарства.“
GlaxoSmithKline, от своя страна, слуша. „Обновеният интерес ни мотивира да разгледаме отново как можем да публикуваме тези данни и да направим информацията достъпна за научната общност“, казва говорителят Катлийн Кука.
