Бунион, може да имате нещастието да знаете, е костен растеж, който се образува в основата на големия ви пръст. Когато тази чупка започне да дразни останалата част от крака ви, тя трябва да премине.
Свързано съдържание
- Честотата на предозиране на САЩ с хероин почти четворни
- Щатите с медицинска марихуана имат по-малко смъртни случаи от обезболяващи
- Черната мамба Venom побеждава морфина като болкоуспокояващо
Печеленето би била правилната реакция тук. По скалата на болката бунионектомията не се сравнява с отрязване на крайник; нито е особено медицинско рисковано. Но тъй като „включва обръсване на допълнителна кост и разрязване на големия пръст на половината и връщане на връзката заедно“, казва Дейвид Соергел, главен лекар на фармацевтичната компания Trevena Inc, „всъщност това е много болезнена операция.“ качеството го прави перфектната операция, върху която да се тестват авангардни нови обезболяващи средства - като Oliceridine, най-новото и най-обещаващо опиоидно съединение на Trevena.
Повече от 200 години лекарите успокояват болката на пациентите си с морфин, лекарството, изолирано от опиумния мак и кръстено на Морфей, гръцки бог на мечтите. А морфинът обикновено се е възползвал от репутацията си на ефективно обезболяващо средство. Но тъй като работи върху централната нервна система, морфинът има и множество известни странични ефекти, от гадене до животозастрашаваща респираторна депресия до пристрастяване. Така през 2014 г. Соергел и неговият екип бяха на лов за по-безопасно и по-ефективно болкоуспокояващо средство. Надеждата беше, че Oliceridine може да осигури равно или по-добро облекчаване на болката от морфина, като същевременно намалява тези гадни странични ефекти.
В проучването 330 пациенти с бунионектомия са получили или Oliceridine, морфин или плацебо след операцията. Тези, които са приемали или лекарство, съобщават за облекчаване на болката в рамките на минути (за разлика от часове за бедните души, които са получавали само плацебо). Но докато пациентите, даващи 4 mg морфин, съобщават, че им е необходим около половин час, за да почувстват облекчение, тези, на които е даден 4 mg Oliceridine, отчитат средно само две минути. Оликеридинът, който е предназначен да се възползва от новото разбиране на изследователите за основната невронаука на опиоидите, в крайна сметка се оказва около три пъти по-мощен обезболяващ като морфин. Още по-добре, провежданите от експертните изследвания проучвания показват, че е много по-малко вероятно да причини опасни странични ефекти.
Резултатът „може да бъде съществен напредък в опиоидната фармакотерапия“, Соергел и неговите колеги съобщават в списанието PAIN през юни същата година. Те разшириха потенциала на лекарството в резюмето на друго изследване, представено през октомври 2016 г. на годишната среща на Американското дружество на анестезиолозите. "Този нов механизъм на действие може да доведе до ... бърза, ефективна аналгезия с подобрена безопасност и поносимост", пише екипът.
Днес Oliceridine е единственото подобно опиоидно съединение, което се тества върху хора. Вече е във фаза III клинични изпитвания, като резултатите трябва да се появят в началото на 2017 г .; ако всичко върви добре, може да бъде пуснат на пазара в рамките на следващите няколко години, според съоснователя на Trevena Джонатан Виолин. Потенциалът на лекарството е голям. Олицеридин - и други съединения като него - могат да бъдат само първите от множество лекарства с всички мощни облекчаващи болката морфин, но много по-малко опустошителни странични ефекти. И всичко това стана възможно благодарение на новото ни разбиране за невронауката зад тези съединения. „Това може да е първото в това, което може да мислите за нов клас опиоиди“, казва Виола.
И истината е, че е време.
Таблетка Vicodin, един от многото опиоиди с рецепта на пазара днес. (Норма Жан Гаргаш / Алами) Революция в задържане
Има малко елементи от медицината, които не са прогресирали от 19-ти век. Днес лекарите работят в антисептични операционни зали и притежават антибиотици за борба с инфекцията, а не костни триони за отстраняване на гангренозни крайници. Съвременната анестезия е усъвършенствана медицинска комбинация, сравнена с хлороформ върху парцал или изстрел от уиски. Но когато става въпрос за лечение на силна болка, ние все още разчитаме на едно и също вещество, използвано от поне 3400 г. пр.н.е.: опиум.
Има причина да сме толкова лоялни към това цвете: действа. Още от древността хората са използвали силата на опиумния мак, за да облекчат болката, да лекуват болести и да генерират еуфория. Шумерската цивилизация е познавала мака като хул джил или „растение на радостта“ преди повече от 5000 години; има визуални намеци за мака в гръцки артефакти, простиращи се до 1500 г. пр.н.е., римските лекари през първия и втория век препоръчват опиум, смесен с вино преди ампутацията на крайниците. През 1784 г. британският хирург Джеймс Мур записва първата известна употреба на опиум за облекчаване на болката след операцията.
През 1805 г. немският фармацевт Фридрих Сертурнер променя играта, изолирайки морфина от опиум. Други разработки през този век биха разширили този успех, подобрявайки доставката и дестилацията на това мощно съединение. През 1850-те години разработката на хиподермичната спринцовка позволи да бъдат доставени точни дози морфин директно в кръвообращението на пациента, което би било ключово за ампутации в болници по време на Американската гражданска война. През 1890-те години морфинът се е разширил в редица лекарства, подобни на морфин, известни колективно като опиоиди.
Взети заедно, този набор от лекарства - които днес се предлагат като хапчета, инжекции, близалки и пластири - направи революция в лечението на болката. Но облекчението, което носят, не е без разходи. Морфинът също ще има тъмна страна. Дори през 19-ти век пристрастяването сред войниците е достатъчно разпространено, за да спечели мениджъра „болестта на войника“.
Днес пристрастяването към морфин е болест на Америка. В САЩ прекаленото предписване и злоупотребата с опиоидни лекарства доведе до нарастваща криза на зависимостта. От 1999 г. броят на фаталните свръхдози на опиати в САЩ се е утроил. Така че броят на рецептите е написан за опиоидни лекарства за болка. Според Дебра Хъри, директор на Националния център за превенция и контрол на нараняванията в CDC, през 2013 г. са били написани 249 милиона рецепти за опиоиди - достатъчно за всеки възрастен американец да има собствена бутилка. И мнозина, които се пристрастяват към тези лекарства, преминават към по-евтино и по-опасно лекарство на черен пазар: хероин.
През 1890 г. фармацевтичните продукти на Байер започват да продават хероин - който се получава чрез прилагане на химичния процес на ацетилиране върху морфин - като предполагаема по-мощна и по-малко пристрастяваща алтернатива на морфина. Хероинът би се оказал около два до четири пъти по-мощен от морфина, но твърди, че е по-малко пристрастяващ би се оказал неоснователен по драматичен начин. През 2015 г. Американското дружество по медицина на зависимостта изчисли, че почти 600 000 американци са пристрастени към хероин. Според доклада на Общия хирург за пристрастяването, публикуван през ноември, повече от 28 000 американци са умрели от употребата на рецептурни опиоиди или хероин през 2014 г.
Какво може да се направи за тази епидемия от силно пристрастяващи, често фатални обезболяващи? Очевидният отговор, може би си мислите, би бил изхвърляне на опиоиди. Проблемът е, че има само толкова много болка, която пациентът може да понесе и досега са налични само опиоиди, които да го облекчат.
Но това може да е на път да се промени. Нови изследвания на основните молекулярни механизми на опиоидите направиха възможно откритията на нови съединения, които могат просто да позволят облекчаване на болката без някои от най-лошите странични ефекти на традиционните опиоиди. (Неотдавна писателката на науката Бетани Брукшир писа за някои от тези нови съединения за Science News .) Ако това изследване даде плод, морфинът скоро може да тръгне по пътя на костния трион от 19 век - създавайки път за революция на нови лекарства, които не причиняват физическа зависимост и от която е невъзможно да се предозира. Лекарства, за които рискът от пристрастяване ще бъде незначителен или дори напълно ще изчезне.
Ако панират.
Лора Бон в своята лаборатория в Изследователския институт на Скрипс. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Двойната врата
Традиционните опиоиди - включително морфин, мощен синтетичен фентанил и викодин, които получавате от вашия зъболекар - работят като свързване с опиоидни рецептори в нервната система. Тези рецептори се предлагат в три вкуса: mu, delta и kappa. Именно в му-опиоидния рецептор опиоидите работят своята магия, активирайки каскада от клетъчна сигнализация, която задейства техните болкоуспокояващи ефекти. На езика на невронауката опиоидите са му-рецепторни "агонисти", за разлика от "антагонисти", които са съединения, които се свързват с рецептор и го блокират, предотвратявайки клетъчната сигнализация. Когато опиоид се свързва с му-опиоидния рецептор, в крайна сметка намалява силата на звука върху нервите, съобщаваща болка. Това, разбира се, е желаният ефект.
За съжаление, това не е всичко. Опиоидите също отделят невротрансмитер допамин, което причинява еуфория и може да доведе до пристрастяване. Тези съединения също така инхибират нервните клетки да стрелят по-общо, включително в части от мозъка, които регулират дишането - което може да бъде опасно. Приемайте твърде много опиоид и спирате да дишате и умирате; точно това е предозиране. CDC изчислява, че 91 американци умират всеки ден от предозиране с опиоиди. Страничните ефекти продължават, от запек до гадене до бързото развитие на толерантност, така че за същия ефект са необходими все по-високи дози.
Дълго време се смяташе, че това е само пакетната сделка. За да постигнете облекчение от болката, трябва да живеете със страничните ефекти, тъй като те са резултат от сигнала за муопиоиден рецептор. Тогава дойде Лора Бон, която постави сцената за нова наука за облекчаване на болката.
През 1999 г. Бон е следдокторски изследовател в лабораторията Марк Карън в университета Дюк, изучаващ как опиоидният рецептор функционира при мишки. Това беше основно проучване по това време - тоест не беше предприето като част от план за разработване на нови лекарства за болка. По-скоро, тя казва, че науката за съкращаване на бюджета е била от типа на науката. „Спомняте ли си от 80-те години на миналия век, всички политици биха казали:„ Поставянето на мишка на котлона, как може да помогне това? “, Казва Бон, който вече е фармаколог в Научноизследователския институт„ Скрипс “в Юпитер, Флорида. „Е, това помага това.“
По онова време изследователите знаеха, че има два протеина, участващи в сигнализацията на опиоидните рецептори: G-протеинът и друг, наречен бета-арестин. За да изследва функцията на бета-арестин, Бон взе група бета-арестинови „нокаутирани“ мишки - животни, които бяха генетично манипулирани, така че телата им да не съдържат бета-арестин - и им даде морфин, заедно с контролна група на редовни мишки. Известно беше как мишките реагират на морфина, така че всеки различен отговор в нокаутираните мишки ще даде улики за ролята на бета-арестина.
Когато им дадете морфин, нормалните мишки са склонни да се движат наоколо при видим поглед. Нокаутираните мишки не го направиха. „Когато започнахме да лекуваме животните с морфин, беше наистина очевидна разликата между дивите видове и тези, които липсваха на бета-арестин“, казва Бон. „Очевидно до момента, в който шестгодишно дете влезе в лабораторията и каза:„ тези мишки са различни от другите мишки. “По-късно проучване показа още по-обещаващи признаци: нокаутираните мишки показаха по-малко запек и респираторна депресия, когато даден морфин и морфинът се оказа по-мощен за облекчаване на болката.
Внезапно се оказа, че хипотезата с двустранния меч не е непременно вярна. Ефектите на опиоиди, изглежда, не трябва да са пакетна сделка - можеш да въртиш някои желани ефекти и да оставиш други. Както цигулката на Тревена казва: „При липса на бета-арестин морфинът беше по-добро лекарство.“
Ключовото откритие беше, че опиоидните „рецептори не са включени / изключени“, обяснява Бон. „Това не е„ заключване и ключ “, където ключът влиза и завърта ключалката и той просто се отваря.“ Вместо това рецепторът е като двойна градинска порта, която може да се отвори на два пътя, G-протеин и бета-арестин пътеки. Използвайте морфин, за да отключите портата и той се отваря като една единица по двете пътеки. Променете самата порта, така че бета-арестиновата страна да остане заключена - както при нокаутираните мишки на Бон - и можете да отворите само пътя на G-протеина и да извлечете основните ползи от морфина с по-малко странични ефекти.
Възможно е не винаги да е така, казва Бон, че страничните ефекти и желаните ефекти ще бъдат разделени акуратно на бета-арестин и G-протеин сигнализация на всеки рецептор. Но "това са неща, които трябва да научим", казва тя. "Това ни връща към основни изследвания и наистина разбиране на физиологията."
Проблемът е, че не можете да промените самата му-рецепторна врата при хората; това би изисквало генетична манипулация преди раждането. Ето защо се нуждаеше от различен набор ключове: нови лекарства, G-протеин „предубедени агонисти“, които биха отворили само G-протеиновата страна на портата и оставят кутията на Pandora с вредни странични ефекти безопасно заключена. През 2004 г. Бон започва да търси тези ключове; тя ще се присъедини през 2008 г. от хората в Тревена. „Те взеха това към пътя на наркотици и аз го насочих към академичен път“, казва Бон. „Смятам, че всички сме обикаляли и виждаме, че да, има някакво обещание за това.“
Заблуждаваща реклама на Vicodin, публикувана през 1992 г. (Северна Каролина Медицински журнал, том 53) Новият морфин (и)
По отношение на навлизането на пазара и в рецептите на пациентите, Oliceridine в момента прескача и върви пред своите конкуренти. Но това не е единственото обещание, показващо наркотици. Друго съединение, известно като PZM21, изглежда потиска дишането - което означава забавяне или затрудняване на дишането - в по-малка степен, отколкото дори Олицеридин при гризачи, според работата, публикувана в списанието Nature през септември. Има и признаци, че може да бъде по-малко възнаграждаващо, т.е. по-малко пристрастяващо от традиционните опиоиди.
Подобно на Oliceridine, PZM21 е пристрастено-агонистично опиоидно съединение, но има различна химическа структура. На учените все още не е ясно какво за тази разлика в структурата обяснява различното въздействие на двете съединения, според фармакологът Брайън Шойчет от Калифорнийския университет в Сан Франциско, един от авторите на проучването Nature . „Освен клиничната употреба, PZM21, [Oliceridine] и други са молекули от инструменти, които могат да ни помогнат да разберем биологията на пристрастяването“, казва той. „В съчетание с правилната фармакология, това наистина би могло да разшири нашите възможности за откриване на много нови молекули, предоставящи съвсем нови биологични ефекти.“
Други линии на проучване надхвърлят пристрастния агонистичен подход на Бон. В Училището по фармация на Университета в Мериленд, Андрю Кооп е прекарал повече от десетилетие, работи върху синтетичен опиоид, наречен UMB425, като използва точно обратния подход от изследователи, работещи върху пристрастни агонисти като Oliceridine и PZM21. Вместо да проектира наркотик, който е все по-селективен, за да се удари в конкретен път, той пита: „Какво ще кажете да тръгнете по другия път и да уцелите втора мишена, която го модулира?“ Този подход - използвайки едно лекарство, за да ударите няколко рецептори - е известна като полифармакология. Резултатът е лекарство, което поне при гризачи облекчава болката по-добре от морфина с по-малко развитие на поносимост.
И това е само върхът на революцията за обезболяване. Друг пример за полифармакологичния подход е работата на Стивън Хъбъсс, медицински химик от университета в Бат. Съединението му, BU08028, е структурно подобно на бупренорфин, лекарство, използвано за лечение на нарушения в употребата на опиоиди. Той действа както на муопиоидния рецептор, така и на рецептора за ноцицептин, който е свързан с опиоидните рецептори. При маймуни съпрузите показаха, че BU08028 облекчава болката, без да причинява зависимост, пристрастяване или депресия на дишането.
Новите лекарства за болка могат да бъдат само началото. Много рецептори в мозъка - включително допамин, серотонин и канабиноидни рецептори - също могат да бъдат насочени чрез подхода на пристрастен агонист, може би да се получат по-добри антидепресанти или други лекарства. Тревена вече проучва съединение, което действа като пристрастен агонист на делта-опиоидния рецептор като възможно лекарство за мигренозно главоболие, според Violin. Предишни лекарства, насочени към делта-рецептора, причиняват гърчове, но съединението на Тревена не (теорията е, че припадъците са причинени от бета-арестин сигнализация).
Кооп, който се надява да тества UMB425 примати и един ден при хора, казва, че конкуренцията е добро нещо. „Добре е всички тези различни механизми да се движат напред“, казва той. "Това увеличава шансовете ни, че едно от тях всъщност ще успее да го направи."
Доза повишено внимание
Потенциалът за тези опиоиди от ново поколение е голям. Но в разработването на лекарства нищо не е гарантирано. Олицеридин може да засегне някои непредвидени проблеми в клиничните изпитвания; UMB425 може да се окаже твърде пристрастяващ или твърде токсичен за хората. Химикът на черния пазар би могъл да синтезира едно от тези нови съединения и да причини регулаторна реакция. (Това не е абстрактно притеснение: Миналата година DEA временно обяви намерението си да включи активните компоненти на растението Kratom в ограничителния списък I, след съобщения на хора, които използват растението за лечение на болка или опиоидна зависимост. Това може да попречи на изследванията върху митрагинин псевдоиндоксил, друг обещаващ нов опиоид, базиран на съединения, открити в Кратом.)
Като се имат предвид някои съмнителни обещания от индустрията за наркомании и лекарства за болка в миналото, Бон е особено предпазлив да твърди твърде много, твърде рано. „Аз съм много консервативна по отношение на това, защото смятам, че трябва да бъдем много внимателни, за да не повтаряме проблемите от миналото и да препродаваме опиат и да казваме, че няма да пристрастява - както правят някои компании“, казва тя. Нейната философия напред е да приеме, че всички тези лекарства ще имат известен риск от пристрастяване и да се отнасят с тях с повишено внимание. В същото време, дори пристрастяването да остане опасност, лекарствата, които елиминират други странични ефекти, все още ще представляват огромна стъпка напред.
И все пак подходът на Бон повдига решаващ въпрос: Може ли зависимостта някога да бъде напълно смекчена - или болкоуспокояващите винаги ще дойдат с риск от тъмни последици? Разединяването на двете със сигурност изглежда научно възможно, казва Кооп, като се имат предвид съвременните модели на пристрастен агонизъм и полифармакология. Но зависимостта е многогранен звяр и винаги може да има нови компоненти, които все още не са разбрани. Може да няма вълшебен куршум, признава Куп. „Има няколко фалшиви зори по отношение на отделянето на желаното от нежеланите ефекти на опиоидите“, казва той, „и настоящите подходи може отново да не се отнасят за лечение на хора в клиниката.“
С други думи е обосновано малко вълнение, но все още не изпращайте морфин в залата на медицинските куриози. „Смятам, че трябва да продължим внимателно, но и да осъзнаем огромната възможност“, казва Бон. „Това е реална възможност във фармацевтичното развитие.“
Забележка на редактора, 16 януари 2017 г. Поради грешка в редактирането на снимка, първоначално заявено, че рекламата на Vicodin, включена в медицинския вестник в Северна Каролина, е публикувана през 1940 г. Всъщност списанието започва да се публикува през същата година.
